Nobel Prize 2013 談今年諾貝爾生醫獎得主之貢獻--細胞液泡的導航者

  今年的諾貝爾生醫獎的主有三位博士：James E. Rothman，Randy W. Schekman與Thomas C. Südhof 。

  二十多年以來，他們的研究闡明了細胞中包含重要元素的液泡，是如何能夠精準地到達細胞膜，以及參與其中的導航與脂質融合的蛋白質成分。他們的研究解答了大部份的細胞生理機制，同時也告訴我們相關疾病的肇因。

孫瑋孜

2013年十月，贏得諾貝爾獎殊榮的是Rothman，Schekman與Südhof三位博士。他們分別以生物化學，分子生物學以及細胞生物學奠定了細胞中液泡與正確細胞膜區位的融合機制。

早在1974年的諾貝爾生醫獎得主們便發現在細胞中新生成的蛋白質乃從內質網出發，經由高基式體而最後達到細胞膜。讓我們用下圖簡介他們的研究結果：

    在當時，蛋白質從內質網至高基式體，最後運送到細胞膜的⎡蛋白質運輸⎦典範已經成型，然而包著特定蛋白質的液泡，是如何到達目標細胞膜，其詳細機制仍未解開。直到八零年代，Rothman，Schekman與Südhof三位博士才各別發現了液泡到達目標細胞膜之⎡單一性⎦機制。

蛋白質各有所歸

    將被運往細胞膜或細胞外的蛋白質，在液泡接觸細胞膜時，液泡的雙層脂質（lipid bilayer）必須與細胞膜的雙層脂質融合，使得特殊蛋白得以固定在細胞膜上（上圖紅色），或被釋出至細胞外（上圖藍色）。

現在讓我們看看液泡與目標細胞膜的融合過程：

    圖中原本在液泡中的懸浮物質（藍色）在融合後被釋放至細胞外，而一些必需留在細胞膜表面的蛋白質（紅色與綠色）也因此到達細胞膜上。

    下圖則是分化完成的上皮細胞；它們會整齊地排成一個平面，藍色部位是細胞核，而在細胞頂端有一層膜蛋白（紅色），以及這種上皮細胞特有的纖毛（綠色）。不論紅色或綠色蛋白都規矩地被送到細胞頂層，我們不會看到它們跑到細胞與細胞之間，或跑到細胞的底層。這種專一性的蛋白分佈位置，是1974年的⎡蛋白質運輸典範⎦還無法解釋的現象（圖一）。然而今年的三位諾貝爾獎得主卻進一步釐清了這個現象。

液泡與細胞膜⎡相認⎦與⎡融合⎦的機制

    誠如上圖所示，紅色與綠色蛋白⎡只能⎦被送到頂端的細胞膜，我們可以想見，裝載這些蛋白的液泡與頂端的細胞膜之間，必定存有某種互相具專一性地辨認方法。假設液泡上有物質⎡A⎦，能與目標細胞膜上的⎡a⎦質相結合，而另一種液泡與其目標細胞膜以彼此的⎡B⎦和⎡b⎦物質相認；這麼一來液泡中的蛋白質傳輸便具有專一性，該到細胞頂端的蛋白不會跑到底端，反之亦然。現在我們終於瞭解其詳細參與其中的蛋白質了，以下面的簡圖表示：

   在上圖中，SNARE是一個複雜的蛋白結合體；v-SNARE的（T）代表其位於液泡（vesicle）上，而t-SNARE代表目標（target）細胞膜。在龐大的蛋白質傳輸體系中，有許多種t-SNARE的與v-SNARE互相辨認，而促成運輸蛋白質到達細胞膜的特定位置，才能進行其功能。

    其中t-SNARE的基本組成單位有兩種蛋白：⎡SNAP-25（以綠色顯示）⎦以及 ⎡syntaxin（紅）⎦，而液泡上則為⎡VAMP（藍）⎦；這三種蛋白質是成比例存在的。當VAMP與t-SNARE結合時，雙方都產生了蛋白質結構上的變化：原本t-SNARE的蛋白都呈現螺旋（alpha-helix）構型 [註]，而VAMP一開始只有一小部份為螺旋構型（在此螺旋構型以細長方形表示）；而當t-SNARE與v-SNARE接觸時，VAMP的螺旋部分受到t-SNARE的引導，不但變長而且與SNAP-25，syntaxin形成緊密地結合，三者組成的結構便有如拉鍊一般向兩旁移動，將液泡與細胞膜拉近並融合在一起。

    上圖看似簡單，卻是從七零年代橫跨九零年代，分別由Schekman博士利用酵母菌的突變種發現與液泡融合的基因，Rothman博士利用生化方式發現這些造成融合的基本蛋白，與Südhof證明神經突觸間釋放神經傳導因子的機轉等研究結果之累積。這些過程在許多生理過程都極為重要，一有缺失便會造成功能異常，甚至疾病的發生，其中一例便是⎡第二型糖尿病⎦便是第四型葡萄糖運送蛋白（ GLUT-4）無法從液泡中送到希胞膜上有關。

結語

    Rothman，Schekman與Südhof三位博士分別在上世紀七零至九零年代，找到了控制液泡與細胞膜融合的三大角色：syntaxin，SNAP-24與VAMP與它們的作用機制。這三類蛋白在酵母菌至人類細胞都是各種生理反應不可或缺的；他們三位的貢獻也促進後續科學家進一步研究各種細胞中蛋白運輸的更詳細機制。他們因為重大的發現而獲得2013年的諾貝爾生醫獎，可說是實至名歸了。

[註] alpha-helix正如其名，是蛋白鏈纏繞而成的結構。下圖是將液泡融合時的蛋白以二級結構表示：

如線圈般纏繞的結構就稱為⎡ alpha-helix⎦。

參考資料

1. Novick P, Schekman R: Secretion and cell-surface growth are blocked in a temperature-sensitive mutant of Saccharomyces cerevisiae. Proc Natl Acad Sci USA 1979; 76:1858-1862.
2. Balch WE, Dunphy WG, Braell WA, Rothman JE: Reconstitution of the transport of protein between successive compartments of the Golgi measured by the coupled incorporation of N-acetylglucosamine. Cell 1984; 39:405-416.
3. Hata Y, Slaughter CA, Südhof TC: Synaptic vesicle fusion complex contains unc-18 homologue bound to syntaxin. Nature 1993; 366:347-351.

（令人）打哈欠的科學 下篇

前文提到「同理心」是可能影響呵欠行為的社會因素之一，然而在社會化生物當中，互相模仿也是一種特殊社會行為。動物行為學家 Jennifer Yoon 與 Claudio Tennie指出狗與黑猩猩都會不自覺地互相模仿—在解釋動物行為時，最簡單的認知過程往往是最佳的解答。而除了「同理心」與「模仿行為」外，打呵欠也可能僅僅是種內建的動作模式，就像用錘子敲膝蓋時的肌肉反射一樣。然而狗與黑猩猩的實驗結果直接駁斥了這個假設。

最近參與這場「呵欠傳染」論戰的研究，是瑞典隆德大學 Elainie Alenkær Madsen 與同事，在今年十月十六日發表於❮ PLOS ONE❯（2）的理論。她們的研究方向在於觀察黑猩猩的 「呵欠傳染」是否與（一）年齡（二）和觀察對象的親密度相關。

在這項研究中，她們選擇的觀察對象是人類，而非同種的黑猩猩；透過面對面觀察與透過螢幕觀察的不同結果，他們假設面對活生生的人類的效果會比觀看螢幕來得顯著。文中闡述：「過往我們為了方便，都以人類作為受試者，而這項研究是第一次針對人類與不同物種間的呵欠傳染模式。」

她們的實驗設計如下：

三十三隻離開父母的「孤兒」黑猩猩，其中年齡在一到四歲的有十二隻，另外二十一隻約五到八歲大。遵照非洲庇護協會的規定，「Tacugama 庇護中心」提供細心照顧，以及給予有助社會化的環境，使得受試猩猩的行為類似野生的同類。同時對這些猩猩的照顧都是以將來得以野放生存為前提。

實驗步驟很簡單；在三個實驗段落，每段落七分鐘的時間內，人類在猩猩面前表演三種行為：打呵欠，純粹張大嘴巴，以及搓揉鼻子。在這之後人類繼續與猩猩交流，但不做前三種動作。每隻猩猩會分別與熟人和陌生人經歷這套實驗。

Madsen 的團隊發現年輕的猩猩（五至八歲大）會跟著打哈欠，但不會做揉鼻子的動作，而幼兒組（一到四歲）完全不會被傳染到任何行為；更精確地說，百分之四十八的年輕猩猩會跟著人類打哈欠，而幼兒猩猩則完全不會。而表演者是熟人或陌生人，在實驗結果並無顯著差異。

相較於之前其他研究，這項實驗證明了一件事—家犬會被人類傳染呵欠並不是因為他們被人類馴養的關係，因為年輕猩猩對熟人或陌生人的反應是相同的。

Madsen 解釋實驗過程（Youtube）

然而這項實驗是否能夠釐清「同理心」所扮演的角色？答案仍然模糊不清。這群學者提到，幼兒猩猩完全不會被傳染呵欠行為，可能是他們在社會認知，或是處理社會化資訊的神經網路未發育完全的緣故。換句話說，「呵欠傳染模式」可能與同理心相關的社會認知相關：諸如選擇立場以及辨認同伴情緒的技能，所以年幼猩猩不具備這能力。而尚未發展上述能力的人類嬰兒顯然適合成為這套實驗進一步的受試者。

但話說回來，若「呵欠傳染」與同理心相關，便無法解釋年輕黑猩猩對陌生人有相同反應的事實，而相對地 Campbell 與 Waal 的研究卻發現猩猩只對熟悉的群體有反應。可能的解釋是年輕猩猩有「認識」陌生人的動機而表現出下意識的模仿行為，或者「呵欠傳染」只存在於黑猩猩與熟悉的同類，而非人類與猩猩之間。

在黑猩猩族群中，陌生的個體被視為敵對之對象，然而針對陌生的人類卻不會產生敵對意識。在這裡也許不適宜將 Madsen 團隊的結果與之前 Campbell 與 Waal 的成果相比，正如 Madsen 也承認「成年黑猩猩的實驗只針對與其他同物種的個體之傳染現象，而年輕黑猩猩的認知對象卻只有人類。」這就像拿蘋果與橘子相比一樣沒有太大意義。

倘若要找到「呵欠傳染」現象的真正社會因素，不同研究者必須採取相似的實驗策略。而不是有的只拿同物種研究，有的用不同物種； 有的實驗透過螢幕影像，有的實驗個體直接看得到對方。各研究團隊必須在實驗策略上達到最基本的共識，才能真正瞭解「呵欠傳染」背後的認知與情緒因素。

（原文摘自Scientific American MIND）

（2）PLOS ONE, October 16, 2013. "Chimpanzees Show a Developmental Increase in Susceptibility to Contagious Yawning: A Test of the Effect of Ontogeny and Emotional Closeness on Yawn Contagion" Elainie Alenkær Madsen et. al

（令人）打哈欠的科學

有些科學家愛打哈欠，更正確地說，他們喜愛研究「打哈欠」這個行為。不論研究領域是靈長類，發展心理學，精神病理學或動物行為，都對打呵欠這個動物行為感到極端好奇。如果以科學方式研究呵欠的事實讓你狂打哈欠，那妳可就錯過社會認知領域中最有趣的一場爭論了。

為了瞭解打呵欠不僅僅是因為想睡或覺得無聊，而有其更深刻的意涵，必需從數年前的研究說起。那時有一派認為打呵欠的行為目的在於「降低大腦溫度」。呵欠會伴隨血壓升高，而使血流增快；而這個過程中血液循環系統可以扮演「散熱器」的角色，使血液溫度下降。另一種說法是，打哈欠時吸入大量的冷空氣（低於體溫），藉由對流的熱傳導，使得血液溫度下降，進而降低大腦的溫度。

此篇研究中還有一個有趣的實驗，當受試者將攝氏46度的保溫袋放置於額頭上，同時觀察別人打呵欠時，受試者中有百分之41%的人也跟著打起哈欠；然而將保溫袋換成攝氏4度的保冷袋，在其他條件皆相同的情況下，只有9%的受試者會跟著打哈欠，這也支持他們「降低大腦溫度」的論點（1）。

 雖然有些人打哈欠的原因純然是生理上的需求，但人類及其它動物同時也有「呵欠傳染」的現象。看見別人打呵欠，妳不時會隨著打哈欠―這代表著打呵欠的行為也有其「社會性」的一面，且可能與同理心相關。一個人自覺有同理心的程度，與他容易受到呵欠傳染的頻率是相關的，且在「心智理論」（推敲他人心智狀態的能力）方面嫻熟的人亦容易隨著他人打哈欠。

 在2009年，心理學者 Ramiro Joly-Mascheroni 發現人類打哈欠竟然會傳染給犬隻，換句話說，這種傳染是「人狗共通」的。但話說回來也許不必太驚訝，畢竟狗兒擅長觀察人類行為，而打呵欠本身便是種社會性行為，這也許解釋了狗兒也會被人類傳染。在這實驗中，29隻狗中有21隻會跟著人類打起呵欠。

然而在同一年，Aimee Harr 等人卻無法重複 Ramiro Joly-Mascheroni 的研究結果。而在隔年她與 Sean O’Hara 雖然發現狗會受人類打呵欠行為的影響，但程度卻遠低於 Joly-Mascheroni 的報告結果。接著在2012年，Karine Silva 與同僚發現當狗兒聽到熟悉的人打呵欠的聲音，跟著打哈欠的機率比聽見陌生人的聲音來的高。但即使 Joly-Mascheroni， O’Hara 與 Aimee Harr 等學者均發現犬隻會被「傳染呵欠」，且這傳染還會發生於不同生物之間，她們卻沒有進一步深究「同理心」在「呵欠傳染」中扮演的角色。

在科學界中出現擾人的研究結果早已不是新鮮事，更甭說是全新的研究領域了。在科學的競技場中，究竟誰會勝出呢？

在2011年， Matthew Campbell 與 Frans de Waal 針對黑猩猩的研究更是攪亂了這湖春水。黑猩猩的文化奠基於牠們的社會關係，而已有研究顯示黑猩猩對家庭成員（與陌生個體相比）更具有同理心。基於此理， Campbell 與 de Waal 假設，倘若同理心能夠解釋「呵欠傳染」的現象，黑猩猩跟著同夥打呵欠的行為應該比看著陌生猩猩打哈欠來得更頻繁，而它們的研究結果完全證明了這點。

黑猩猩看著同類的呵欠影像

不僅如此，當黑猩猩透過螢幕觀察其他猩猩時，牠們反而更專著於非屬自己群體的猩猩，因此上述結果也不能以對專注對象的差異來解釋。也許黑猩猩的呵欠效應類似犬類，與社會性因素比較相關。（待續）

 在此引用一篇文章的定義：「傳染性的呵欠行為，泛指受到視覺，聽覺，閱讀或聯想到他人打哈欠，而跟著打起哈欠。這是人類一種常見的現象。」 這是我決定先翻譯一半的原因…我為了這篇文章打了數百個呵欠（絕不誇張），相信我的腦袋現在十分地冰涼了。

（1）Evolutionary Psychology, 2007. 5(1), 92-101 “Yawning as a Brain Cooling Mechanism: Nasal Breathing and Forehead Cooling Diminish the Incidence of Contagious Yawning”. Andrew C. Gallup and Gordon G. Gallup Jr.

原文摘自«Scientific American MIND»

針對大麻的「解High」藥物

大麻（Marijuana），又稱Cannabis，在美國俗稱pot，weed，grass，不論在道德倫理或健康影響上都是飽受爭議的「入門毒品（1）」。

大麻早在西元前三千年就被使用於宗教儀式上，而在近代不僅被當作毒品（2），同時也具醫療用途。儘管它對身體的長期影響仍然眾說紛云，不過使用大麻時的精神特徵卻是非常明顯的；像是身心極度放鬆，欣快感，以及食慾增加。當然也伴隨著不良反應諸如短期記憶喪失，焦慮，口乾，失去運動協調性以及眼睛發紅等等。

最近一項科學研究發現一種藥物，能夠抑制吸食大麻所產生的欣快感。研究結果發表在今年十月的《Nature Neuroscience》上頭。要瞭解這藥物如何發揮作用，首先必需具備大麻在腦中的作用機制（請先別急著按END）。

而這個團隊所研發出的藥物，便作用在兩種神經元的突觸上：突觸前的神經元會釋放乙醯膽鹼（Acetylcholine，簡稱ACh，一種神經傳導物質），而突觸後的神經元接收到乙醯膽鹼訊號後，便釋放出另一種傳導物質―多巴胺（Dopamine）。而多巴胺所產生的效應也正是大麻廣受歡迎的原因。

那這種藥物是破壞了哪個過程呢？我們把上圖的突觸部分放大來看：

藥物名稱為Ro 61-8048，在大鼠與松鼠猴之動物實驗中有預期中的結果―簡單說就是牠們對大麻中的物質失去了興趣。


然而即使藥物通過人體實驗可以上市，有大麻成癮者願意吃嗎？我想只能偷偷加在食物裡頭吧？

（1）大麻雖然成癮性不高，然而統計顯示，接觸過大麻的人更容易進一步嘗試成癮性更高且危害身體的毒品，所以被稱為「入門毒品」，這也是禁用大麻的主因之一。

（2）大麻在台灣屬於第二級管制藥品，海洛因，古柯鹼則為一級管制藥品。K他命，MDMA（搖頭丸）與FM2等歸類為第三級。

貓眼看世界

貓眼看世界

許多人（尤其是貓咪控）八成都有過這個疑問―貓眼中的世界跟我們看到的一樣嗎？差異又在哪裡？

其實貓眼的基本構造與人眼挺相似的，然而由於牠們是天生的掠食者，因此不同的生存方式也造就了視覺上的差異。由於夜行性的貓兒必需在黑暗中維持精銳眼力，更必須對移動的物體（例如獵物）有精確的敏感度，因此為求生存，在視覺的其他方面便多少輸了人類一籌。

Nickolay Lamm是一位視覺藝術家，曾以「都會火燒島（1）」以及「遭海平面淹沒之模擬城市」為名，而最近的計畫便是「貓眼看世界」。Lamm請教了賓州大學的眼科醫師以及研究動物眼睛的專家，並以一系列圖像闡述人類與貓科視覺上的差異；上圖是人眼看到的景象，而下圖是根據既有知識模擬出的貓眼世界。

這些圖像強調了貓眼的特徵：上下圖兩邊的模糊景象代表「邊緣視覺」，人眼左右的邊緣視覺各佔了二十度角，而貓眼則有三十度（這也是下圖左右視野較上圖寬的原因）。同時貓的全視野達到兩百度角，勝過人眼的一百八十度角（2）。

然而與人類相比，貓咪算是一群大近視。我們可以清晰地看到三十多公尺內的事物，而貓只能看清六公尺遠的景象。且據科學研究推測，貓眼可辨識藍色與黃色，但分不出紅色，橘色與棕色；所以貓眼中的世界像幅褪色的圖畫。往好處想，妳家的貓咪可是內建了Instagram App呢！

不過夜貓子的強項來了―貓在黑暗中看得比人要清楚個六到八倍，原因在於他們的視網膜擁有大量的柱狀細胞（一種對明暗度非常敏感的光源接受細胞）。在只有微弱光線時，他們細長紡錘狀的瞳孔會快速張開，而在接觸強光時又會變細，以防過量的強光透過瞳孔而傷害視網膜。

而與其它夜行性掠食者一樣，牠們演化出特殊的「反光膜（ tapetum lucidum）」構造（3）。 當光線穿過視網膜後被反光膜反射回來，再次透過視網膜，藉此加強他們在暗處的眼力，所以我們常看到貓咪在一片漆黑中閃閃發亮的一雙「邪眼」。

（1）Lamm讓我們見識紐約市的另一面：

（2）貓的邊緣視野示意圖（人類只有20度角）

感謝我家小敢敢友情客串，話說文中提到貓無法分辨紅色與橘色，棕色....這是盡信書不如無書嗎？（她那時正在追紅色光筆）

（3）反光膜的構造我就畫不出來了，這張是藉由網路圖片加以修改的：

最後為貓咪平反一下，雙眼發光很可愛呀：

（部分資料源自Popular Science網站）